一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助用药

挪威药理学审计深入研究所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新近）借助于于用药进行时了该系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死于前列腺癌，其发染病部将仍大幅放缓，迄今 IIa-c 期和 III 期染病征的 5 年肉食动物部将共五 55～80% 和 40～78%，IV 期染病征的 1 年肉食动物部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病征，手术仍是用药的基石，但毫无疑问加以改进术式，仅仅转用手术都不能进一步提颇高肉食动物部将，不能借助于借助于于用药方法。

该系统靶向用药和抑止体疗法已被确认理论上，深入学术界检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可开刀前列腺癌的方面 II/III 期药理学飞行测试，以分析（新近）借助于于用药对适度前列腺癌的。

借助于于用药

借助于于用药的药理学飞行测试主要以外都会在重新近分配支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物部将 ≤ 50% 的 III 期术后的染病征，部份药理学飞行测试针对适度 II 期染病征或 IV 期染病征。用药方式除此以外既有疗、抑止体用药、作用于、疫苗接种、抑止 CTLA-4 基因突变、抑止 PD-1 基因突变、BRAF 和 MEK 胺（参看三幅 1）。

三幅 1 前列腺癌该系统用药的发展

1． 既有疗

尽管既有学反应部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血染病前列腺癌的基准用药建议，中都会位肉食动物为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 抑止体用药

抑止体疗法是通过作用于染病征抑止体该系统、增强抑止体这样的话来对抑止癌症，为广泛应用期望很差。由于前列腺癌是抑止体原性最强的癌症之一，近数十年该领域深入研究为广泛， 1995 年作用于 a（IFNa）被许可用作借助于于用药，2011 年开始抑止体安全地胺逐渐崛起，这些抑止体疗法有更颇高的既有学反应部将、极短的无染病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 作用于

IFNa 用药后期前列腺癌的效果不曾获取确认，FDA 许可 IFNa 用作借助于于用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 飞行测试（RCT），该飞行测试结果显示颇高施打 IFNa 都能缩减无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比较更大（n = 280）且深入研究结果显示类固醇致癌极好。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能确认 IFNa 能缩减远期无重新近分配肉食动物（DMFS）和 OS。

该类固醇共存歧异的另一个原因就是其相当严重的致癌作用相当严重降低了染病征的肉食动物精确度。今后深入研究应己任标记受益于 IFN 用药的亚组一些人，以避免无获益一些人做不必要的用药。迄今注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡HG染病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已顺利完成的适度前列腺癌借助于于用药的 III 期药理学飞行测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b对应仔细观察性深入研究往南OS, RFS, QoL, 致癌锥形态R顺利完成时长20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹哌

对应1年颇高施打拆分IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌

锥形态

C

顺利完成时长

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

管控

3 年伊匹哌

对应

双盲

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

锥形态

F

顺利完成时长

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母哌

对应

1 年颇高施打拆分 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

锥形态

R

顺利完成时长

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

管控

1 年帕母哌

对应

双盲

往南

OS, RFS

锥形态

R

顺利完成时长

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹哌和双盲转换纳武哌

对应

1 年纳武哌和双盲转换伊匹哌

往南

OS, RFS

锥形态

C

顺利完成时长

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

对应

双盲

往南

OS, RFS, QoL, 相容性

锥形态

C

顺利完成时长

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

管控

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

对应

双盲

往南

OS, RFS, 相容性

锥形态

C

顺利完成时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇既有，IFN-作用于，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物用药

2) 疫苗接种

前列腺癌疫苗接种可作用于适度的抑止体既有学反应以阻止重新近分配。前列腺癌复合物质表高达多种各不相同的方面淋巴细胞，最平庸的疫苗接种是能包含所有方面淋巴细胞供淋巴细胞递呈复合物质（APC）标记并作用于充分的抑止体这样的话。后期淋巴细胞值得注意和作用于的抑止体抑制作用相比较较弱，此时疫苗接种不太可能更好地意味著。

能用免疫复合物质造成的疫苗接种是典HG的个体既有用药，但混合物这些疫苗接种耗时内都，这给同种除去疫苗接种的为广泛应用留下了室内空间。既往药理学飞行测试结果显示迄今的同种除去疫苗接种的较差，有些甚至不太可能有害，而免疫疫苗接种期望很差，2014 年 Wilgenhof 等能用免疫树突锥形复合物质（DC）用药 III/IV 期术后染病征，6.4 年中都会位随访期之后有 1/3 染病征无染病肉食动物且至极多 50% 的染病征存活。

3) 抑止 CTLA-4 基因突变

复合物质致癌 T 复合物质方面淋巴细胞 4（CTLA-4）是抑止体安全地肽胺，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 复合物质功能，进而强既有染病征自身的抑止体既有学反应。伊匹哌可以抑制 CTLA-4 作用，促进 T 复合物质活既有和凋亡。药理学医生无需轻视伊匹哌的副作用，最常见的不良既有学反应除此以外染病症、息肉、荷尔蒙该系统副既有学反应（如肾上腺机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度眩晕。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 仅有结果显示伊匹哌特别是在提颇高 III-IV 期染病征中都会位 OS，28.5% 的染病征疾染病获取了依靠。因此北美类固醇管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹哌用作 III 和 IV 期必开刀前列腺癌染病征的用药。迄今有数项药理学飞行测试仍在进行时，以深入研究各不相同施打伊匹哌针对各不相同分段染病征的。

4) 抑止 PD-1 基因突变

程序性死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是复合物质微小的 T 复合物质共抑制作用肽。出现异常组织中都会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能抑制作用极度的抑止体这样的话，保持稳定抑止体耐受。前列腺癌复合物质表高达 PD-L1 都能抑制作用 T 复合物质活既有和凋亡，抑止 PD-1 基因突变都能抑制这一作用。

比起伊匹哌，抑止 PD-1 基因突变的副作用较极多起因但致癌相当，主要的副作用除此以外染病症、息肉、糖尿染病甚至肝衰竭、荷尔蒙疾染病、肾炎、肾脏减退以及溃疡、瘙痒症等皮肤致癌既有学反应。

2015 年 EMA 许可抑止 PD-1 基因突变纳武哌和帕母哌用作用药必开刀的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 许可合组为广泛应用纳武哌和伊匹哌用药后期前列腺癌。深入研究确认纳武哌特别是在提颇高 BRAF 野生HG染病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面药理学飞行测试尤其抑止 PD-1 基因突变与抑止 CTLA-4 基因突变或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 基因突变用作可开刀后期前列腺癌染病征的，迄今飞行测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的前列腺癌染病征共存 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。作用于的苏氨酸激酶 BRAF 通过作用于丝裂原活既有激酶（MAPK）通路在复合物质凋亡中都会发挥极其重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

深入研究结果显示 BRAF 胺威罗菲尼和高达拉菲尼都能抑止 III-IV 期 BRAF 基因突变的染病征造成极端的这样的话，但 6～8 年初后染病征都会出现耐药和疾染病进展，这种耐药部份是由于 BRAF 于是又作用于或 MEK 基因突变（参看三幅 2）。

合组为广泛应用 BRAF 胺和 MEK 胺都能缩减 PFS 和 OS，减小既有学反应部将。常见的类固醇副既有学反应除此以外关节痛、眩晕、脱发、恶心和染病症，BRAF 胺还能抑止肤损害，如溃疡、光敏、极度角既有，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 胺起因耐药的原理

新近借助于于用药

新近借助于于用药不仅能改善实体的肾脏，还能提颇高手术开刀部将和局部依靠部将，其都能通过检测既有学反应和术后染病理进行时分析，对新近借助于于用药不这样的话的染病征可以代替更有用的管控。适度前列腺癌的新近借助于于用药还处在后期过渡期，以抑止体用药为主，除此以外作用于、抑止 CTLA-4 基因突变、抑止 PD-1 基因突变、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，方面药理学飞行测试仍在进行时中都会。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被许可用作用药后期前列腺癌。T-VEC 都能在复合物质中都会复制并刺激这些复合物质造成粒复合物质-巨噬复合物质邻接刺激变异（GM-CSF），当这些复合物质硫既有时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（新近）借助于于用药在后期前列腺癌的很差引致了为广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期药理学飞行测试的实验者结果，鉴于前期飞行测试仔细观察到的不良事件相当严重影响染病征与世隔绝精确度，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视肉食动物精确度的分析。

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编辑： 汪宇慧